В настоящее время сердечно–сосудистые заболевания (ССЗ) доминируют среди причин смертности и инвалидизации населения, несмотря на высокую интенсивность экспериментальных и клинических исследований и огромное количество полученных фактов, раскрывающих механизмы патогенеза и способствующих повышению эффективности лечения. К числу наиболее часто встречающихся ССЗ относятся артериальная гипертония (АГ) и различные формы ишемической болезни сердца (ИБС), причем встречаются они почти в половине случаев одновременно у одного и того же больного. В лечении ССЗ применяются многие классы лекарственных средств, среди которых выделяются антагонисты кальция (АК). Этот класс препаратов с успехом используется как в лечении больных с повышенным артериальным давлением (АД), так и ИБС. В связи с этим поиск новых методов лечения ССЗ остается наиболее актуальным в современной кардиологии [1,30].
АК – большая группа препаратов, основным свойством которых является способность обратимо ингибировать ток кальция через медленные кальциевые каналы. Эти препараты используются в кардиологии с конца 70–х годов прошлого века и к настоящему времени приобрели столь широкую популярность, что в большинстве развитых стран занимают одно из первых мест по частоте назначения среди препаратов, использующихся для лечения ССЗ. Это обусловлено, с одной стороны, высокой клинической эффективностью антагонистов кальция, с другой стороны, относительно небольшим количеством противопоказаний к их назначению и сравнительно небольшим количеством вызываемых ими побочных эффектов. Среди АК особое место занимает амлодипин («Амлотоп», ЗАО «Макиз–Фарма»). Амлотоп является лидером по назначению как кардиологами, так и терапевтами во всей группе С08С (селективные блокаторы «медленных» кальциевых каналов), по данным аналитической компании Comcon Pharma, Medi–Q, (2010 г.).
Амлотоп обладает наиболее продолжительным действием (как антигипертензивным, так и антиишемическим) и успешно прошел всестороненнее изучение во многих клинических исследованиях.
Амлодипин был внедрен в клиническую практику в 1992 году для лечения артериальной гипертензии и ишемической болезни сердца. Избирательно блокируя ток ионов кальция через медленные каналы гладкомышечных клеток сосудов, амлодипин уменьшает сосудистое периферическое сопротивление при отсутствии влияния на сократимость сердца. Снижение АД не сопровождается рефлекторной тахикардией за счет медленного развития гипотензивного эффекта, при этом не происходит увеличения выброса катехоламинов. Амлодипин не влияет на проводимость синусового узла и внутрисердечную проводимость. Получены экспериментальные и клинические данные о его благотворном влиянии на агрегацию тромбоцитов и возможности замедлять темп развития атеросклероза. Особен­ности действия амлодипина определяются его фармакокинетическими параметрами. Он быстро и полно всасывается в желудочно–кишечном тракте, значительно связывается с белком (95–98%). Макси­мальная концентрация препарата в крови отмечается через 6–12 часов, период полувыведения составляет 35–50 часов, при этом постоянная концентрация в крови достигается на 7–8–й день приема. Препарат хорошо переносится, вызывая небольшое количество побочных эффектов. Применяется в комбинации с другими антиангинальными и антигипертензивными препаратами [1–4].
Классификация антагонистов кальция
По химической структуре различают: дигидропиридиновые антагонисты кальция (нифедипин, амлодипин, никардипин, фелодипин, лацидипин и др.), производные бензотиазепина (дилтиазем) и фенилалкиламины (верапамил) (табл. 1 и 2).
Применение амлодипина
при артериальной гипертензии
В настоящее время АК являются одним из основных классов лекарственных препаратов, использующихся для лечения АГ. Снижение АД под действием Амлотопа (амлодипина) происходит вследствие периферической вазодилатации, которая является результатом блокирования медленных кальциевых каналов и снижения уровня внутриклеточного кальция гладкомышечных клеток сосудов.
По данным сравнительных исследований (ALLHAT, TOMHS, VALUE), амлодипин продемонстрировал гипотензивный эффект, равный антигипертензивной активности ингибиторов АПФ, антагонистов к ангиотензину II, диуретиков и β–адреноблокаторов. Амлотоп обладает выраженным гипотензивным действием в отношении как систолического, так и диастолического артериального давления. Однако степень снижения АД различается, по данным разных авторов. Так, в исследовании Horwitz L.D. et al. [2] при применении 5–10 мг амлодипина в течение 10 недель снижение систолического давления составило 13,1 мм рт.ст., диастолического – 12,2 мм рт.ст., а в исследовании Habeler G. et al. [5] при применении такой же дозы амлодипина в течение 27 месяцев систолическое АД понизилось на 30,5 мм рт.ст., а снижение диастолического составило 20,7 мм рт.ст. (табл. 3).
Амлотоп обладает длительным гипотензивным действием за счет большого периода полувыведения (35–50 ч), что позволяет ему контролировать АД равномерно в течение суток. Это приводит к сравнительно большей эффективности препарата в отношении контроля раннего утреннего подъема АД вне зависимости от времени приема (утром или вечером один раз в сутки) [3–6]. В исследовании Leenen F.H. et al. при перерыве в лечении АД сохранялось в пределах нормальных цифр даже на вторые сутки после отмены препарата. Максимальный гипотензивный эффект при терапии 5 мг Амлотопа наступает лишь на 6–й неделе применения препарата, что делает нецелесообразным раннее увеличение дозы при неполном контроле уровня АД. Препарат оказывает дозозависимое действие на уровень АД и характеризуется линейной зависимостью «доза – концентрация» в плазме крови. Так, при исследовании на здоровых волонтерах диастолическое АД снижалось при измерении стоя на 1,1; 4,8 и 8,0 мм рт.ст., при применении 2,5, 5 и 10 мг амлодипина соответственно [10–12]. Амлотоп в дозах, обычно применяемых для лечения гипертензии, оказывает весьма благоприятное действие на почечную функцию. Использование Амлотопа при почечной недостаточности, таким образом, не противопоказано.
При развитии гипотензивного действия Амлотопа не происходит изменения частоты сокращения сердца, что выделяет препарат среди остальных представителей дигидропиридинового ряда [29].
Применение амлодипина
при ишемической болезни сердца
Антиангинальный эффект Амлотопа определяется коронаролитическим воздействием препарата, которое максимально у пациентов с выраженным спастическим компонентом коронарной обструкции. Дополнительным благоприятным протективным эффектом Амлотопа на состояние миокарда при эпизоде ишемии считается его способность снижать кальциевую перегрузку клеток, являющуюся причиной миокардиального повреждения [2,7,22]. Амлотоп широко применяется для лечения стабильной стенокардии, достоверно снижая частоту, продолжительность и выраженность эпизодов ишемии. Выгодным отличием амлодипина от более ранних антагонистов кальция считается отсутствие у него влияния на ЧСС, увеличение которой при физической нагрузке является одним из пусковых механизмов ишемии [2,9,24].
В исследовании CAPE [8,18] оценивалось влияние амлодипина на продолжительность и частоту эпизодов ишемии миокарда у пациентов с ИБС. При контрольном 48–часовом мониторировании ЭКГ наблюдалось уменьшение количества эпизодов ишемии. При оценке возможного проаритмогенного эффекта препарата у больных со стабильной стенокардией при добавлении амлодипина к традиционной терапии β–блокаторами и нитратами не наблюдалось возрастания эпизодов нарушения ритма.
Влияние терапии амлодипином на прогноз у пациентов с ИБС было оценено в исследовании PREVENT. Наблюдалось уменьшение числа госпитализаций, обусловленных дестабилизацией течения стенокардии и хронической сердечной недостаточности (61 в группе амлодипина и 88 в группе плацебо). Также при применении амлодипина наблюдалось снижение числа операций реваскуляризации миокарда (53 в сравнении с 85 в группе плацебо) вне зависимости от применения b–блокаторов, нитратов или липидснижающей терапии. Частота ангинозных приступов уменьшилась с 85 до 60 [2,23].
Сравнительная оценка влияния на сердечно–сосудистую летальность антагониста рецепторов ангиотензина валсартана и антагониста кальция амлодипина проводится в исследовании VALUE. Рандомизировано 14400 пациентов с артериальной гипертензией и дополнительными факторами риска (гиперхолестериемия >6,5 ммоль/л, креатинин сыворотки >1,2 мг/дл, ЭКГ–приз­наки гипертрофии левого желудочка, сахарный диабет 2 типа, ИБС или инсульт в анамнезе). В группе амлодипина контроль АД был лучшим на протяжении всего периода наблюдения. Частота главного комбинированного исхода исследования не различалась в двух группах лечения. Частота случаев сердечной недостаточности и инсультов, уровень общей летальности в группах также достоверно не различалась. Однако относительный риск инфаркта миокарда был на 19% ниже (р=0,02) в группе амлодипина.
В исследовании ALLHAT одним из направлений явилась сравнительная оценка влияния амлодипина на частоту развития нефатального инфаркта миокарда и коронарной смерти, проводится сравнение четырех классов антигипертензивных препаратов: диуретиков, антагонистов кальция, a–блокаторов и ингибиторов АПФ в отношении снижения сердечно–сосудистой заболеваемости и смертности у больных АГ с гиперхолестеринемией [2]. Результаты ALLHAT обосновывают увеличение роли амлодипина в лечении пациентов с АГ и высоким риском сердечно–сосудистых осложнений. У пациентов с АГ, получавших АК амлодипин или диуретик хлорталидон, независимо от пола, возраста, расы, наличия сахарного диабета, не было выявлено каких–ли­бо отличий в частоте развития первичных исходов (случаи фатальной ИБС и нефатального инфаркта миокарда) и в частоте каждого из вторичных исходов (общая смертность, фатальные и нефатальные инсульты, ИБС в целом и сердечно–сосудистые осложнения в целом). Кроме того, при анализе компонентов вторичных исходов отсутствовали различия между группами амлодипина и хлорталидона в частоте случаев стенокардии, поражений периферических артерий и коронарной реваскуляризации.
В двойном слепом рандомизированном исследовании CAMELOT 1991 больному ИБС, с ангиографически подтвержденными стенозами в коронарных артериях и диастолическим давлением ниже 100 мм рт.ст. назначали амлодипин в дозе 10 мг/сут, эналаприл по 20 мг/сут или плацебо. За 2 года наблюдения в обеих группах антигипертензивной терапии было отмечено достоверное снижение АД (амлодипин на 4,8/2,5 мм рт.ст., эналаприл на 4,9/2,4 мм рт.ст.). Сердечно–сосудистые осложениня были зарегистрированы в 23,1% случаев в группе плацебо, в 16,6% случаев в группе амлодипина и в 20,2% случаев в группе эналаприла. В группе амлодипина риск сердечно–сосудистых осложнений (сердеч­но–со­судистая смерть, нефатальный инфаркт миокарда, коронарная реваскуляризация, необходимость госпитализации из–за стенокардии, смертельный или несмертельный инсульт, заболевания периферический артерий) снизился на 31% (р=0,003), а в группе эналаприла – на 15%, но эти различия были статистически не достоверны.
В исследовании PREVENT было выявлено уменьшение числа госпитализаций, обусловленных ухудшением течения стенокардии и хронический сердечной недостаточности (61 в группе амлодипина и 88 в группе плацебо), уменьшение числа операций реваскуляризации миокарда (53 в группе амлодипина и 85 в группе плацебо), уменьшение частоты ангинозных приступов (в группе амлодипина с 85 до 60) вне зависимости от применения β–блокаторов, нитратов или липидснижающих препаратов [23].
Результаты двойного слепого плацебо–контрилируемого исследования CAPARES [2] продемонстрировали высокую эффективность амлодипина в профилактики рестенозов после коронарной ангиопластики (табл. 4).
Амлотоп обладает способностью замедлять агрегацию тромбоцитов, что немаловажно для профилактики обострений ИБС. Вместе с тем большое значение имеет тот факт, что агрегационная способность тромбоцитов максимальна в утренние часы, когда количество внезапных смертей и инфарктов миокарда достигает пикового уровня. С учетом этого применение амлодипина при сочетании артериальной гипертензии и ИБС наиболее оправдано, т.к. препарат способствует замедлению агрегации тромбоцитов в течение 24 часов (Selwyn и сотр., 1991).
В мета–анализе Kloner R.A. et al. [16] оценивалась безопасность применения антагонистов кальциевых каналов. Были включены сравнительные и несравнительные исследования амлодипина и нифедипина GITS. Показано, что у пациентов, получавших амлодипин, общая сердечно–сосудистая летальность, частота развития острого инфаркта миокарда и прогрессирования ИБС была значительно ниже аналогичных показателей для других антагонистов кальция.
Влияние амлодипина на вегетативную нервную систему и активность ренина плазмы
Активация симпатического компонента вегетативной нервной системы является нежелательным побочным эффектом антагонистов кальция дигидропиридинового ряда, обусловленным механизмом их действия (рефлекторная активация). Однако даже при продолжительном приеме Амлотопа в концентрациях, необходимых для устойчивой нормализации систолического и диастолического давления, практически отсутствуют изменения концентрации норадреналина, адреналина, ренина или атрио–натрийуретического фактора (АНФ) в плазме крови (табл. 5). Таким образом, особенностью действия Амлотопа является отсутствие активации симпатической нервной системы и развития рефлекторной тахикардии [28–29].
Небольшое и недостоверное повышение уровня альдостерона в плазме крови – эффект, присущий и другим препаратам антагонистов кальция, но у Амлотопа он наблюдается только у пожилых. Иногда также происходит небольшое и недостоверное увеличение гликемии, липиды плазмы крови не изменяются, а концентрация общего холестерина и триглицеридов снижается (табл. 6).
Влияние амлодипина на массу
миокарда левого желудочка
В рандомизированном двойном слепом плацебоконтролируемом исследовании TOMHS [1,2] проводилось сравнение 5 антигипертензивных препаратов: диуретика (хлорталидон), β–адреноблокатора (ацебутолол), антагониста кальциевых каналов (амлодипин), ингибитора АПФ (эналаприла малеат), антагониста a–адренорецепторов (доксазозин) и их возможного влияния на массу миокарда левого желудочка. Прове­дение исследования основывалось на доказанной связи между увеличением размеров левого желудочка и повышенным риском развития сердечно–сосудистых осложнений. Исследование проводилось более четырех лет на 902 пациентах с мягкой АГ 1–2 степени. На первой ступени пациентам предлагался один из 5 антигипертензивных препаратов (в том числе амлодипин в дозе 5 мг/сут) или плацебо, а затем на второй ступени при неадекватном контроле артериального давления присоединялся второй препарат (хлорталидон в 5 группах пациентов и эналаприл в группе, ранее получавшей хлорталидон). Все препараты назначались один раз в сутки утром. Контрольные эхокардиографические исследования проводились в начале, через 3, 12, 24, 36 и 48 мес. За время исследования наблюдалось значительное снижение уровня артериального давления, причем в группах ацебутолола и амлодипина процент изменения терапии был наименьшим, т.е. адекватный контроль артериального давления наблюдался в течение всего 4–летнего периода наблюдения при дозах препаратов, не превышающих исходные. При исследовании динамики изменения массы миокарда левого желудочка оказалось, что наиболее выраженное снижение наблюдалось в группах амлодипина и хлорталидона по сравнению с группами ацебутолола и плацебо. В ходе всего наблюдения выяснилось, что амлодипин снижает массу миокарда левого желудочка, что может уменьшать риск развития сердечно–сосудистых осложнений у пациентов с артериальной гипертензией и гипертрофией левого желудочка (табл. 7, 8).
Влияние амлодипина
на прогрессирование
атеросклероза сосудов
В ходе исследования PREVENT оценивалось изменение степени атеросклеротического поражения коронарных артерий и толщины интимо–медиального слоя сонных артерий на фоне назначения амлодипина. В исследование вошли 825 пациентов с наличием подтвержденной с помощью коронарографии ИБС [23]. Больные получали амлодипин в дозе 5 мг, которая при хорошей переносимости увеличивалась до 10 мг. В результате исследования не было получено достоверного различия в обеих исследуемых группах (активного лечения и контроля) в отношении прогрессирования атеросклеротического стенозирования коронарных сосудов. Напротив, амлодипин значительно замедлял прогрессирование атеросклероза в сонных артериях, выявляемое с помощью ультрасонографии. При этом в группе амлодипина наблюдалась регрессия инти­мо–медиального слоя на 0,046 мм, а в группе контроля утолщение на 0,011 мм. В настоящее время доказана корреляция степени утолщения интимо–медиального слоя сонных артерий с частотой развития инфаркта миокарда и мозгового инсульта. Также в исследовании PREVENT показана хорошая переносимость препарата, что отмечалось ранее другими исследователями, при этом частота побочных реакций сопоставима с группой плацебо (79% для амлодипина и 83% для плацебо). Дополнительное назначение ингибиторов ангиотензин–конвертирующего фермента в группе амлодипина наблюдалось вдвое реже, чем в группе плацебо.
В исследовании CAMELOT [2] дополнительно на 274 пациентах изучалось влияние терапии с использованием амлодипина и эналаприла на прогрессирование атеросклероза с помощью внутрисосудистого ультразвукового исследования. Оказалось, что в группе амлодипина прогрессирования атеросклероза не отмечалось, в группе эналаприла наблюдалась тенденция к его прогрессированию (р=0,08), а в группе плацебо – достоверное прогрессирование атеросклероза (р<0,0001). Причем при анализе участников из группы амлодипина с исходно повышенным АД замедление прогрессирования атеросклероза было достоверным (р=0,02).
Применение амлодипина
при хронической сердечной
недостаточности
В рандомизированном двойном слепом плаце­бо–контролируемом исследовании PRAISE I проводилась оценка влияния нового антагониста кальция амлодипина на пациентов с хронической сердечной недостаточностью. В исследование были включены 1153 пациента с хронической сердечной недостаточностью ишемического и неишемического генеза и фракцией выброса менее 30%. Результаты исследования показали снижение общего количества сердечно–сосудистых осложнений на 9%, снижение риска внезапной смерти на 16% в группе амлодипина в сравнении с плацебо.
В исследовании PRAISE II оценивалась роль амлодипина в терапии хронической сердечной недостаточности неишемического генеза (дилатационная кардиомиопатия). Показано уменьшение клинических симптомов и уровня норадреналина плазмы при применении амлодипина у пациентов с дилатационной кардиомиопатией. Ряд авторов связывают такой эффект амлодипина с ингибированием гиперпродукции NO и снижением миокардиального повреждения [2].
Лекарственное взаимодействие
Какой–либо корректировки дозы Амлотопа не требуется при одновременном применении с тиазидными диуретиками, β–адреноблокаторами, ингибиторами АПФ. Показано благоприятное влияние на уровень АД при одновременном назначении Амлотопа с a–адреноблокаторами. В исследовании Schwartz J.B. [27] проводилась оценка влияния амлодипина на фармакологический профиль дигоксина у здоровых волонтеров. Не показано изменение равновесной концентрации дигоксина (steady–state), а также АД или ЧСС при совместном применении препаратов.
Заключение
Имеющиеся научные данные указывают на то, что амлодипин сохраняет позиции основного препарата для постоянного лечения больных АГ, ИБС и хронический сердечной недостаточностью. В исследованиях доказано длительное гипотензивное действие амлодипина, что обеспечивает очень эффективный контроль АД. Антиангинальные и протективные свойства в отношении миокарда определяют благоприятное действие амлодипина на прогноз, число госпитализаций и выживаемость пациентов с ИБС и ХСН. Амлодипин снижает массу миокарда левого желудочка, замедляет прогрессирование атеросклероза, что снижает риск сердечно–сосудистых осложнений у кардиологических больных. Кроме того, амлодипин не влияет на частоту сердечных сокращений, что нивелирует резкие гемодинамические сдвиги. В многочисленных исследованиях наблюдалась хорошая переносимость амлодипина, причем процент побочных реакций при его использовании существенно не превышал аналогичный показатель в контрольной группе.
Столь благоприятный профиль амлодипина обус­лов­ливает его активное использование в клинической практике. Однако особое место по частоте назначения среди всех антагонистов кальция занимает «Амлотоп» ЗАО «МАКИЗ–ФАРМА», который уже нес­колько лет подряд является лидером врачебных ре­ко­мендаций как среди кардиологов, так и терапевтов. Это свидетельствует о высокой эффективности Амлотопа у кардиологических больных. К тому же препарат имеет минимальное число побочных эффектов и доступен по цене.