Сколько уже сказано об артериальной гипертензии (АГ), сколько проведено исследований, разработано рекомендаций, стандартов, синтезировано новых препаратов, и все же она по сей день сохраняет характер эпидемии, занимая лидирующие позиции в генезе общей смертности. Распространенность АГ в России и в мире сегодня достигает катастрофических цифр – свыше 40% [1].
Вторая «эпидемия нашего века» – болезни печени. В последнее десятилетие отмечается пугающий рост распространенности как вирусных и алкогольных гепатитов, так и неалкогольной жировой болезни печени (НЖБП), которые в исходе приводят к циррозу и также занимают ведущие позиции в структуре летальности. НЖБП является самым распространенным заболеванием печени, составляя, по оценкам западных специалистов, 20–30% общей популяции [2].
В клинической практике очень часто приходится сталкиваться с сочетанием АГ и печеночной патологии, которые объединены не только большой распространенностью, а, следовательно, высокой вероятностью комбинации, но и едиными факторами риска и патогенетическими механизмами. Так, в результате такого соседства клиницисты сталкиваются с целым рядом проблем, начиная от более тяжелого течения заболеваний, и заканчивая значительными затруднениями в терапии таких пациентов. Приходится постоянно искать компромиссы между эффективностью и безопасностью гипотензивных препаратов, просчитывать возможные ле­карственные взаимодействия с учетом функционального состояния печени. В данной статье мы постараемся немного разобраться в тонкостях патогенетических взаимосвязей АГ и болезней печени, а также рассмотрим современные возможности терапии таких пациентов.
АГ и патология печени: общие факторы риска
Всем известны такие факторы риска АГ и сердечно–сосудистых заболеваний (ССЗ) в целом, как ожирение, гиподинамия, курение, гиперлипидемия, алкоголь. Доказано, что все они с той же степенью могут привести к метаболическому поражению печени и развитию НЖБП. У лиц с избыточным весом вероятность развития АГ на 50% выше, чем у лиц с нормальной массой тела [3]. В то же время известное исследование «Dionysos study» продемонстрировало наличие гистологически подтвержденного стеатоза у 46% пациентов с ожирением [4]. В подавляющем числе случаев, АГ сочетается с центральным типом ожирения, которому сопутствуют такие состояния, как инсулинорезистентность (ИР), дислипидемия, что и послужило основанием для выделения их в отдельный метаболический синдром (МС). Давно показано, что МС является предиктором поражения печени [5]. На сегодняшний день НЖБП признана шестым критерием МС и самостоятельным фактором риска ССЗ.
Современные исследования позволяют выделять все новые и новые факторы риска ССЗ, среди которых маркеры воспаления (СРБ, липопротеин, гомоцистеин), фибриноген, тканевой активатор плазминогена (ТАП). Последние данные свидетельствуют о том, что многие из этих факторов риска также связаны с НЖБП [6].
АГ и патология печени:
общие патогенетические механизмы
Инсулинорезистентность
А) Инсулинорезистентность и НЖБП. Сочетание АГ и поражения печени чаще всего встречается в рамках МС, и это не случайно. Теперь мы знаем, что ключевыми факторами МС являются инсулинорезистентность (ИР) и компенсаторная гиперинсулинемия. Они же признаны ведущими механизмами в патогенезе НЖБП [7,8]. Гипер­инсулинемия приводит к высвобождению свободных жирных кислот, которые накапливаются в цитоплазме гепатоцитов, приводя к стеатозу, а затем и к стеатогепатиту [9].
Б) Инсулинорезистентность и АД. Гиперинсули­не­мия стимулирует выработку факторов роста (тромбоцитарный, инсулиноподобный, фактор роста фибробластов), что ведет к пролиферации гладкомышечных клеток и фибробластов и в итоге к вазоконстрикции [10]. Инсулин также стимулирует синтез эндотелина и ингибитора ТПА–1 [11], приводит к активации симпатоадреналовой (САС) и ренин–ангиотензин–альдостероновой системы (РААС), повышает реабсорбцию Na+ в проксимальных и дистальных канальцах нефрона, многогранно воздействуя на патогенез АГ. Таким образом, ИР, лежащая в основе МС, является кофактором многих патологических процессов, вовлекая в «смертельный каскад» многие органы и системы.
Системный воспалительный ответ (СВО)
и эндотелиальная дисфункция
Печень можно рассматривать и как орган–мишень СВО, и как непосредственный источник провоспалительных цитокинов. Неоспоримым является тот факт, что хронические гепатиты, вне зависимости от генеза (вирусные, алкогольные и др.), сопровождаются повышением уровня таких цитокинов, как СРБ, ФНО–a, IL–6 и другие, в крови. Они, в свою очередь, обусловливают целый каскад воспалительных реакций, приводящий в конечном счете к повреждению гладкомышечных клеток, эндотелиальной дисфункции и повреждению самих гепатоцитов, формируя таким образом «порочный круг». Цитокины также увеличивают производство фибриногена и ингибитора ТПА–1 в печени, что, дополняя гиперсекрецию ТПА–1 жировой тканью, приводит к протромботическим состояниям [12]. Показано, что системное воспаление может сопровождаться повышением инсулинорезистентности у здоровых людей [6], таким образом, усугубляя проявления МС.
ИР и уровень СРБ сегодня рассматривают как независимые факторы риска НЖБП [6].
Последние исследования показали высокую чувствительность СРБ как прогностического фактора сер­деч­но–сосудистых событий. Показано, что у пациентов с метаболическим синдромом были значительно повышены уровни фибриногена, E–селектина, СРБ и IL–6 по сравнению с пациентами без метаболического синдрома [13]. Что еще более важно, в недавнем исследовании на здоровых некурящих добровольцах было установлено, что плазменные уровни СРБ, фибриногена и ингибитора ТПА–1 оказались заметно выше у больных со стеатозом печени, чем без него, даже после учета таких факторов, как возраст, индекс массы тела, артериальное давление и ИР [14]. Было показано, что уровни IL–6 и СРБ прямо коррелируют со степенью фиброза и воспаления в печени [15]. Таким образом, не только гепатиты, но и стеатоз печени приводит к активации СВО, что следует рассматривать как существенный дополнительный стимул для формирования сердеч­но–сосудистых осложнений [16,17]. Поддерживая системное воспаление, НЖБП приводит к эндотелиальной дисфункции. Эндоте­лий–за­висимая вазодилатация оказалась минимальной в группе пациентов с АГ и стеатозом печени по сравнению с пациентами без стеатоза [18].
Влияние болезней печени на ССЗ
Собраны многочисленные свидетельства в пользу прямого влияния болезней печени на СС–систему. Интересны результаты недавнего исследования, продемонстрировавшего, что у пациентов с НЖБП при прочих равных условиях значимо выше степень гипертрофии левого желудочка [19].
Сейчас идет активный поиск новых, «печеночных», маркеров ССЗ. Показано, что уровень ГГТП является независимым предиктором СС–осложнений [20,21], а УЗИ–признаки жирового гепатоза значимо повышают риск СС–событий [22]. Также показана связь хронических болезней печени, включая вирусные гепатиты, и атеросклероза [23]. Влияние болезней печени на СС–систему, по мнению исследователей, реализуется через развитие ИР и активацию системного воспаления.
Печень является основным метаболическим органом организма и рассматривается в метаболическом континууме с позиции гликогенеза, обмена липидов, метаболизма лекарств, и как орган–мишень ИР и атерогенной дислипидемии, а также как мишень для гепато­тропных лекарств. Известно, что основные процессы атерогенеза также осуществляются на уровне гепатоцита. Сегодня накоплено достаточно оснований, чтобы выделить НЖБП как независимый фактор риска ССЗ [24].
Влияние АГ на печень
Существует и обратная взаимосвязь, т.е. АГ, в свою очередь, усугубляет или провоцирует развитие жирового гепатоза. Так, у пациентов с АГ более чем в 50% была выявлена НЖБП без других факторов риска развития болезней печени. Что любопытно, особенно часто НЖБП встречалась в группе нон–дипперов (в 80%!) и ассоциировалась с высоким уровнем инсулина и адипонектина [25]. АГ, особенно систолическая, является независимым предиктором НЖБП [26]. Многие системные проявления АГ реализуются последством ангиотензина–II, который обладает не только вазоконстрикторным, но и целым рядом других эффектов: протромбогенное, пролиферативное действие, индукция оксидантного стресса. Экспе­ри­ментально подтверждено увеличение образования активных форм кислорода (супероксид анион) под действием ангиотензина–II. Продукты оксидантного стресса снижают активность оксида азота. Ангиотен­зин–II во многом обладает противоположным действием по отношению к NO и в настоящее время признается его антагонистом. В этом свете становится очевидной необходимость патогенетической терапии ингибиторами АПФ, которые блокируют эффекты альдостерона.
НЖБП у больных АГ
НЖБП является частым спутником сердечно–сосудистой патологии. Гепатоз и АГ рассматриваются как равнозначные проявления МС, распространенность которого в популяции достигает 30–40%. Показано, что АГ наряду с ожирением, дислипидемией и сахарным диабетом может быть непосредственной причиной стеатоза печени [24].
Выделяют три стадии НЖБП:
1. стеатоз;
2. стеатогепатит;
3. фиброз печени.
НЖБП может перейти в цирроз печени в течение последующих 10–15 лет у 15–20% пациентов [27]. У пациентов с циррозом печени нарушается регуляция, снижается чувствительность барорецепротов и удлиняется интервал QT [28]. Поражение печени до стадии цирроза обычно протекает бессимптомно и потому часто ускользает от внимания врачей. До 70% больных с НЖБП не испытывают какого–либо дискомфорта, редко наблюдается гепатомегалия и повышение уровней печеночных ферментов плазмы крови. Часто единственным проявлением этой патологии является астенический синдром.
Недооценка состояния печени приводит к прогрессии заболевания, неэффективности терапии и в итоге к ухудшению прогноза и росту летальности. Пациенты с НЖБП подвержены повышенному риску сердечно–сосудистых осложнений.
Алкогольная болезнь печени (АБП) и АГ
Говоря об общих факторах риска для АГ и болезней печени, нельзя не затронуть тему алкоголя. Ни для кого не секрет, что подавляющая масса населения (по данным ВОЗ – 90%) употребляет алкоголь, причем 40–45% (преимущественно мужчины) алкоголь употребляют регулярно, что осложняется развитием целого ряда заболеваний, в том числе АБП и АГ [29]. Экспери­мен­таль­ные исследования и клинические эксперименты прочно установили эмпирическую взаимосвязь между употреблением алкоголя и повышением АД [30]. Показано, что контроль потребления алкоголя является важным фактором профилактики АГ [31]. Действие этанола на АД реализуется через следующие патогенетические механизмы:
• увеличение продукции ренина и альдостерона;
• повышение уровня ангиотензина–II в ЦНС;
• нарушение метаболизма кальция;
• нарушение баланса Mg2+(v), K+ (v);
• активация симпато–адреналовой системы;
• повышение уровня катехоламинов, кортизола;
• гиперурикемия с развитием тубуло–интерстициального нефрита.
АБП в своем развитии проходит те же последовательные стадии, что и НЖБП: стеатоз–стеатогепатит– цирроз печени. Сочетание у одного пациента АБП и алгогольно–обусловленной АГ создает целый спектр диагностических и терапевтических проблем: низкая эффективность гипотензивных препаратов, особенно метаболизирующихся в печени, непредсказуемость взаимодействия лекарств и алкоголя, полиморбидность и необходимость лечения множества последствий алкогольной интоксикации. В такой ситуации необходимо с особой тщательностью подходить к выбору терапии, предпочитая препараты, которые не подвергаются метаболизму в печени, не обладают гепато– и нефротоксичностью, не связываются с белками плазмы и, следовательно, обладают минимальным лекарственным взаимодействием.
Таким образом, современный уровень понимания патогенетических механизмов взаимодействия печени и сердечно–сосудистой системы не позволяет игнорировать состояние одной системы при поражении другой. У всех пациентов с АГ, МС необходимо оценивать и учитывать состояние печеночной паренхимы, выбирая оптимальные пути терапии.
Рекомендации по оценке
состояния печени у пациентов с АГ
Учитывая высокую распространенность НЖБП в популяции пациентов с АГ и МС, необходимо у всех без исключения оценивать состояние печени. Минимальный спектр обследований должен состоять из следующих тестов.
1. Определение уровня трансаминаз, щелочной фосфотазы, ГГТП и билирубина. На стадии жирового гепатоза лабораторные тесты как правило не изменены. На стадии стеатогепатита повышается уровень АСТ, АЛТ, а еще раньше – ГГТП, фермент, наиболее специфичный для печени. Сегодня его считают ведущим и первым маркером поражения печени. Повышение билирубина наблюдается менее чем у половины пациентов с хроническими гепатитами, потому отсутствие желтухи никак не может гарантировать нормальное состояние печени.
2. УЗИ печени считается недорогим и информативным скрининговым методом оценки состояния печени. Для АБП и НЖБП характерны определенные изменения, позволяющие в большинстве случаев поставить точный диагноз. И хотя «золотым стандартом» диагностики НЖБП считается биопсия печени, в реальной клинической практике к ней мы прибегаем только в случаях неясного диагноза или отсутствия эффекта от терапии.
Особенности лечения пациентов
с АГ и патологией печени
Практикующий врач хорошо знаком со сложностями подбора гипотензивной терапии у пациентов с сопутствующей патологией печени.
«Идеальный» гипотензивный препарат должен об­ладать следующими свойствами:
• отсутствием гепатотоксичности;
• минимальным взаимодействием с другими лекарствами;
• его метаболизм не должен зависеть от функционального состояния печени;
• обладать метаболической нейтральностью;
• положительным влиянием на состояние печени.
Такими свойствами обладает препарат из группы игибиторов АПФ лизиноприл (Диротон). Среди иАПФ он отличается особым фармакокинетическим профилем.
Во–первых, он, наряду с каптоприлом, непосредственно является действующим веществом, не требующим дополнительной трансформации в печени. Все остальные иАПФ – пролекарства, поэтому их активность напрямую зависит от функционального состояния гепатоцитов. Лизиноприл не конкурирует с алкоголем и другими лекарствами за систему цитохромов P–450, поэтому возможен его прием совместно с антиаритмическими средствами, сердечными гликозидами, антикоагулянтами и другими препаратами.
Во–вторых, лизиноприл – единственный ингибитор АПФ, который не проникает в жировую ткань из–за своей гидрофильности. Поэтому у тучных пациентов лизиноприл так же эффективен, как и у лиц с нормальной массой тела, а значит, не возникает необходимости корректировать его дозу в зависимости от массы тела.
В–третьих, продолжительность действия лизиноприла в среднем 24 ч, что обеспечивает удобный режим дозирования – однократно в сутки, а следовательно, повышает приверженность пациентов к терапии.
Наряду с отличительными особенностями, Диротон обладает всеми преимуществами, свойственными ин­ги­биторам АПФ: кардио–, ангио–, и нефропротективным действием, метаболической нейтральностью, что особенно важно для пациентов с патологией печени и МС.
Таким образом, лизиноприл – идеальная молекула для лечения пациентов с АГ в сочетании с патологией печени, СД, ожирением. Он обладает оптимальным профилем переносимости и безопасности в условиях комбинированной терапии. В настоящее время накоплено множество данных, подтверждающих высокую эффективность Диротона. Органопротективные свойства лизиноприла были неоднократно подтверждены и в клинических исследованиях. Препарат приводил к снижению массы миокарда, уменьшению периваскулярного фиброза [32], антиоксидантному эффекту [33], антитромботической активности [34], коррекции эндотелиальной дисфункции [35].
Важной особенностью лизиноприла является возможность предотвращения утреннего подъема АД, ассоциированного с высоким риском сердечно–сосудистых осложнений, при назначении препарата перед сном [36]. Максимальный эффект развивается через 6 ч после приема.
Влияние ингибиторов АПФ на состояние печени
Появляются новые данные о непосредственном положительном влиянии иАПФ на состояние печеночной паренхимы. Интересна работа, показавшая, что течение вирусного гепатита С у пациентов с АГ более благоприятно, чем у нормотоников. Также показано, что в группе пациентов, получающих иАПФ, при гистологическом исследовании печени выявлена меньшая степень фиброза и ниже уровень трансаминаз в сыворотке крови. Эти различия могут быть связанными с влиянием иАПФ на РААС и эффекты ангиотензина–II [37]. Именно локальная РААС участвует в регуляции фиброгенеза в печени, а также участвует в патогенезе портальной гипертензии.
При этом лизиноприл, не подвергающийся печеночной трансформации, может быть препаратом выбора у больных с АГ и патологией печени [38], что было подтверждено в экспериментальных работах [39,40]. На фоне приема лизиноприла регенерация печени оказалась максимальной, а также значимо уменьшалась мононуклеарная инфильтрация печени [41].
Комбинированная терапия АГ
Монотерапия эффективна лишь у небольшого числа пациентов, и преимущественно с АГ 1–й степени. Примерно 70–80% больных требуется назначение 2 и более препаратов [42], а при АГ с высоким сердеч­но–со­судистым риском количество пациентов, нуждающихся в комбинированной терапии, превышает 90%! [43]
Комбинированная гипотензивная терапия обладает рядом неоспоримых преимуществ, которые необходимо учитывать при назначении лечения конкретному пациенту. При этом необходимо осознанно подходить к выбору рациональных комбинаций препаратов.
Рациональной комбинация является, если препараты дополняют гипотензивный эффект друг друга и взаимно нивелируют некоторые побочные эффекты.
Наиболее часто назначаемой из всех комбинаций лекарственных препаратов является сочетание иАПФ и тиазидного диуретика (ТД). Отмечена хорошая эффективность и безопасность данной терапии. Эффектив­ность ТД во многом лимитирована реактивной гипер­ренинемией, связанной с активацией РААС, активность которой подавляется иАПФ. Они, в свою очередь, предотвращают развитие гиперкалиемии при применении ТД за счет активация обратного всасывания. Кроме того, эта комбинации способствует усиленному выведению натрия, уменьшая тем самым нагрузку объемом. Важным моментом является ослабление негативного влияния ТД на углеводный и липидный спектр при совместном применении с иАПФ.
Гидрохлоротиазид остается одним из наиболее часто назначаемых препаратов при лечении АГ. Эффективность и безопасность его как раздельного применения, так и в различных комбинациях доказана и не подлежит сомнению. Многие работы показали, что неблагоприятного влияния на углеводный и липидный спектр можно избежать, если применять препарат в дозах 6,25–12,5 мг/сут.
Существует комбинация лизиноприла (10 и 20 мг) с гидрохлоротиазидом (12,5 мг) – Ко–Диротон. Препа­рат обладает более выраженным антигипертензивным эффектом, чем каждый компонент в отдельности, и при этом оптимальным профилем безопасности и переносимости, что позволяет с успехом применять его в лечении пациентов с сопутствующей патологией.
Сопутствующая терапия
Пациенты с АГ и патологией печени, как правило требуют комплексного подхода, направленного не только на снижение АД, но и на такие важные патогенетические механизмы, как инсулинорезистентность, дислипидемия, системное воспаление. Часто также требуется дополнительное назначение препаратов с гепатопротективным эффектом (особенно при цитолитическом синдроме с повышением трансаминаз).
Статины и печень
Сегодня статины являются незаменимыми средствами для профилактики и лечения сердечно–сосудитых заболеваний, радикально улучшающими прогноз относительно жизни. Однако практикующему врачу хорошо известно, что существует много вопросов относительно влияния статинов на функцию гепатоцитов, что часто ограничивает их реальное применение. За пос­ледние 5 лет многочисленные исследования показали, что данные препараты безопасны у больных с различными хроническими заболеваниями печени [44–46].
Кроме того, известно противовоспалительное действие статинов, и есть несколько небольших исследований, показывающих, что они действительно могут улучшить гистологические характеристики печени у пациентов с неалкогольным стеатогепатитом [47,48]. На основании этих новых данных можно с уверенностью заключить, что статины являются исключительно безопасными у больных с НЖБП.
Рекомендации по применению статинов у пациентов с сопутствующей патологией печени.
1. В соответствии с современными рекомендациями, пациенты с повышением трансаминаз не более чем в три раза могут продолжать принимать статины (например, Мертенил), при этом желательно к терапии добавить препараты урсодезоксихолевой кислоты (УДХК), обладающей гепатопротективным, а также самостоятельным гиполипидемическим эффектом, в дозе 10–15 мг/кг массы тела.
2. При повышении трансаминаз более чем в 3 раза рекомендуется провести лечение, направленное на восстановление функции гепатоцитов (УДХК и др.), а затем вернуться к приему статинов.
При назначении терапии статинами крайне важно минимизировать лекарственные взаимодействия и уменьшить таким образом риск побочных эффектов. Оптимальным является совместное назначение статинов с Диротоном или Ко–Диротоном, фармакокинетические особенности которых минимизируют лекар­ственные взаимодействия. Увеличивается риск побочных эффектов статинов при совместном приеме с фибратами, дилтиаземом, верапамилом, амиодароном.
Снижение инсулинорезистентности
Перспективным направлением является изучение препаратов, направленных на основной патогенетический механизм развития как НЖБП, так и МС в целом – ИР.
Уже имеются многочисленные данные о эффективном применении при НЖБП метформина. Однако это направление требует дальнейшего изучения.
Также показан опосредованный эффект иАПФ на ИР, что подтверждает патогенетическую направленность терапии ингибиторами АПФ.
Заключение
У всех пациентов с АГ, особенно с ожирением, СД, или приемом алкоголя в анамнезе, необходимо оценивать состояние печени и учитывать его при выборе терапии.
В каждом конкретном случае нужно вдумчиво относиться к пациенту, учитывать все индивидуальные особенности, сопутствующую патологию, сложные патогенетические взаимодействия. На сегодняшний день препаратом выбора для пациентов с АГ и патологией печени можно считать лизиноприл, не подвергающийся метаболизму в печени и лишенный возможности ле­карственного взаимодействия. При необходимости комбинированной гипотензивной терапии у таких пациентов, предпочтение следует отдавать Ко–Диротону. Раци­ональная терапия способна не только минимизировать побочные эффекты препаратов, но и добиться максимальной эффективности лечения, а также снизить риск фатальных осложнений.

Литература
1. Шальнова С.А., Баланова Ю.А., Константинов В.В. и др. Артериальная гипертония: распространенность, осведомленность, прием антигипертензивных препаратов и эффективность лечения среди населения Российской Федерации. //Российский кардиологический журнал. – 2006. –№4. –С.45–50.
2. Bedogni G, Miglioli L, Masutti F, et al Prevalence of and risk factors for nonalcoholic fatty liver disease: the Dionysos nutrition and liver study. Hepatology. 2005; 42 :44–52
3. Kannel WB, Cuppels LA, Ramaswami R, Stokes J, Kreger BE. Higgis m regional obesity and risk of cardivascular disease; the Framingham study. J Clin Epidemiol 1991; 44 (2): 183–90
4. Bedogni G, Miglioli L, Masutti F,et al. Incidence and natural course of fatty liver in the general population: the Dionysos study. Hepatology. 2007 Nov;46(5):1387–91.
5. Hamaguchi M, Kojima T, Takeda N, et al. The metabolic syndrome as a predictor of nonalcoholic fatty liver disease. Ann Intern Med. 2005;143:722–728.
6. Park SH, Kim BI, Yun JW, et al. Insulin resistance and C–reactive protein as independent risk factors for non–alcoholic fatty liver disease in non–obese Asian men. J Gastroenterol Hepatol. 2004 Jun;19(6):694–8.
7. Angelico F, Del Ben M, Conti R, et al. Insulin resistance, the metabolic syndrome, and nonalcoholic fatty liver disease. J Clin Endocrinol Metab. 2005;90:1578–1582.
8. Abdelmalek MF, Diehl AM. Nonalcoholic fatty liver disease as a complication of insulin resistance. Med Clin North Am. 2007;91:1125–1149, ix
9. Diakou, MC, Liberopoulos, EN, Mikhailidis, DP et al. Pharmacological treatment of non–alcoholic steatohepatitis: the current evidence. Scand J Gastroenterol 2007;42:139–147.
10. Cleland S.J., Petrie J.R., Ueda S., Elliott H.L., Connell J.M. Insulin as a vascular hormone: implications for the pathophysiology of cardiovascular disease Clin Exp Pharmacol Physiol 1998 Mar–Apr;25(3–4):175–84
11. Sowers J.R., Sowers P.S., Peuler J.D. Role of insulin resistance and hyperinsulinemia in development of hypertension and atherosclerosis. J Lab Clin Med. 1993.123: 647–652.
12. Sutherland JP, McKinley B, Eckel RH. The metabolic syndrome and inflammation. Metab Syndr Relat Disord. 2004;2:82–104.
13. Wild SH, Byrne CD, Tzoulaki I, et al. Metabolic syndrome, haemostatic and inflammatory markers, cerebrovascular and peripheral arterial disease: The Edinburgh Artery Study. Atherosclerosis. 2008 Accepted, in Press.
14. Targher G, Bertolini L, Zoppini G, et al. Increased plasma markers of inflammation and endothelial dysfunction and their association with microvascular complications in Type1 diabetic patients without clinically manifest macroangiopathy. Diabet Med. 2005;22:999–1004.
15. Wieckowska A, Papouchado BG, Li Z, et al. Increased hepatic and circulating interleukin–6 levels in human nonalcoholic steatohepatitis. Am J Gastroenterol. 2008;103:1372–1379.
16.. Moller DE, Kaufman KD. Metabolic Syndrome: A Clinical and Molecular Perspective. Annu Rev Med. 2005;56:45–62. [
17. Eckel RH, Grundy SM, Zimmet PZ. The metabolic syndrome. Lancet. 2005;365:1415–1428.
18. Sciacqua A, Perticone M, Miceli S, et al Endothelial dysfunction and non–alcoholic liver steatosis in hypertensive patients. Nutr Metab Cardiovasc Dis. 2010 Mar 11.
19. Fallo F, Dalla Pozza A, et al. Non–alcoholic fatty liver disease is associated with left ventricular diastolic dysfunction in essential hypertension. Nutr Metab Cardiovasc Dis 2009; 19(9):646–53.
20. Yilmaz Y. Liver function tests: Association with cardiovascular outcomes. World J Hepatol. 2010 Apr 27;2(4):143–5.
21. Mason JE, Starke RD, Van Kirk JE Gamma–glutamyl transferase: a novel cardiovascular risk biomarker. Prev Cardiol. 2010 Winter;13(1):36–41.
22. Hamaguchi M, Kojima T, Takeda N et al. Nonalcoholic fatty liver disease is a novel predictor of cardiovascular disease. World J Gastroenterol. 2007;13:1579–1584.
23. Mawatari S, Uto H, Tsubouchi H. Chronic liver disease and arteriosclerosis. Nippon Rinsho. 2011 Jan;69(1):153–7. Review. Japanese.
24. Tarquini R, Lazzeri C, Boddi M, Non–alcoholic fatty liver disease: a new challenge for cardiologists].G Ital Cardiol (Rome). 2010 Sep;11(9):660–9. Review. Italian.
25. Fallo F, Dalla Pozza A, Sonino N Non–alcoholic fatty liver disease, adiponectin and insulin resistance in dipper and nondipper essential hypertensive patients J Hypertens. 2008 Nov;26(11):2191–7.
26. Dixon JB, Bhathal PS, O’Brien PE. Nonalcoholic fatty liver disease: predictors of nonalcoholic steatohepatitis and liver fibrosis in the severely obese. Gastroenterology. 2001;121:91–100
27. Cheung O, Kapoor A, Puri P, et al. The impact of fat distribution on the severity of nonalcoholic fatty liver disease and metabolic syndrome. Hepatology. 2007;46:1091–1100
28. Reduced Moller S, Iversen JS, Krag A baroreflex sensitivity and pulmonary dysfunction in alcoholic cirrhosis: effect of hyperoxia. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2010 Sep;299(3):G784–90. Epub 2010 Jul 8.
29. Огурцов П.П., Покровский А.Б., Успенский А.Е. Материалы Всероссийского форума «Алкоголь и здоровье населения России 1900–2000». М., 1998; 167–73.
30. Beilin LJ, Puddey IB. Alcohol and hypertension: an update. Hypertension 2006. June;47(6):1035–1038 Epub 2006 Apr 3
31. Beilin LJ. Alcohol, hypertension and cardiovascular disease J Hypertens. 1995 sep;13(9):939–42
32. Handa S., Hamada M., Ura M. el al. Regression of increased left ventricular masses in elderly hypertensive patients on lisinopril as assessed by magnetic resonance imaging. Acad Radiol 1996; 3: 294–9
33. Kawahara J., Hsieh ST., Tanaka S. et al. Effects of lisinopril on lipid peroxidation, cell membrane fatty acids, and insulin sensitivity in essential hypertension with impaired glucose tolerance. Am J Hypertens 1994; 7: 23A
34. Slishko E. Influence of lisinopril on blood coagulation and fibrinolysis in hypertensive patients of different age. Eur Heart J 1994 Aug; 15 Suppl.: 195
35. Virdis A., Mattel P., Ghiadoni L. et al. Effect of lisinopril on endothelial function in hypertensive patients Am J Hypertens 1995;8:178
36. Macchiarulo C, Pieri R, Mitolo DC, et al.Management of antihypertensive treatment with Lisinopril: a chronotherapeutic approach. Eur Rev Med Pharmacol Sci 1999;3(6):269–75.
37. Parrilli G, Manguso F, Orsini L, et al. Essential hypertension and chronic viral hepatitis. Dig Liver Dis 2007;39(5):466–72.
38. Song JC, White CM. Clinical pharmacokinetics and selective pharmacodynamics of new angiotensin converting enzyme inhibitors: an update. ClinPharmacokinet 2002;41(3):207–24.
39. Yayama K, Sugiyama K, Miyagi R, et al. Angiotensin–converting enzyme inhibitor enhances liver regeneration following partial hepatectomy: involvement of bradykinin B2 and angiotensin AT1 receptors. Biol Pharm Bull 2007;30(3):591–94.
40. Ramalho FS, Ramalho LN, Castro–e–Silva O, et al. Effect of angiotensin–converting enzyme inhibitors on liver regeneration in rats. Hepatogastroenterology 2002;49(47):1347–51.
41. Gokcimen A, Kocak A, Kilbas S, et al. Effect of lisinopril on rat liver tissues in L–NAME induced hypertension model. Mol Cell Biochem 2007;296(1–2):159–64.
42. Morgan T.O., Anderson A.I., MacInnis R.J. ACE inhibitors, beta–blockers, calcium blockers, and diuretics for the control of systolic hypertension // Am J Hypertens 2001; 14: 241–247. RV
43. Dahlof B., Sever P.S., Poulter N.R., Wedel H.,et all., ASCOT Investigators. ASCOT–BPLA: a multicentre randomized controlled trial // Lancet 2005; 366: 895–906. RT 1174. Journal of Hypertension 2007, Vol. 25, № 6.
44. Chalasani N, Aljadhey H, Kesterson J, et al. Patients with elevated liver enzymes are not at higher risk for statin hepatotoxicity. Gastroenterology. 2004;126:1287–1292.
45. Vuppalanchi R, Teal E, Chalasani N. Patients with Elevated Baseline Liver Enzymes Do Not Have Higher Frequency of Hepatotoxicity from Lovastatin than Those with Normal Baseline Liver Enzymes. Am J Med Sci. 2005;329:62–65.
46. Browning J. Statins and hepatic steatosis: Perspectives from the Dallas Heart Study. Hepatology. 2006;44:466–471.
47. Albert MA, Danielson E, Rifai N, et al. Effect of Statin Therapy on C–Reactive Protein Levels: The Pravastatin Inflammation/CRP Evaluation (PRINCE): A Randomized Trial and Cohort Study. JAMA. 2001;286:64–70.
48. Argo C, Loria P, Caldwell SH, Lonardo A. Statins in liver disease: A molehill, an iceberg, or neither? Hepatology. 2008;48:662–669.