Изучение терапевтической эквивалентности воспроизведенных лекарственных препаратов (дженериков).

д.м.н. Н.П.Кутишенко

Хорошо известно, что проблема качества дженериков крайне актуальна для нашей страны. Ее причина – избыточное количество дженериков, поскольку нет ни механизма, ни законных оснований отказать в регистрации дженерика, если выполнены все формальные для этого пункты. К сожалению, некоторые дженерики отличаются низким качеством, высокой частотой побочных эффектов, недостаточной эффективностью.

Как это не покажется странным, но единого определения понятия «дженерик» до сих пор не существует: ВОЗ, FDA, EMEA, министерства здравоохранения различных стран предлагают свои определения дженерика, а также критерии, на основании которых дженерик можно считать терапевтически эквивалентным оригинальному препарату. В целом, эти критерии совпадают, основное различие заключается в оценке значимости и необходимости проведения исследований по терапевтической эквивалентности для доказательства их соответствия по эффективности и безопасности.

В соответствии с определением FDA, терапевтическая эквивалентность устанавливается исключительно в ходе исследований фармацевтической эквивалентности и биоэквивалентности. На основании этих данных присваивается код терапевтической эквивалентности, начинающийся с буквы «А», что также означает, что препарат включен в список референсных препаратов (препаратов сравнения), однако, если имеются какие-то сомнения относительно качества предоставленных данных, то код начинается с буквы «В». Следует отметить, что проведение специальных клинических исследований, подтверждающих терапевтическую эквивалентность оригинального препарата и дженерика, не предполагается [www.fda.gov].

ВОЗ определяет терапевтическую эквивалентность оригинального препарата и дженерика (мультиисточникового фармацевтического продукта) несколько иначе. В соответствии с требованиями ВОЗ два фармацевтических продукта считаются терапевтически эквивалентными, в том случае, если они фармацевтически эквивалентны (или являются фармацевтически альтернативными) и после введения в одинаковой молярной дозе их эффект в отношении эффективности и безопасности совершенно одинаков при одинаковом способе назначения и при одних и тех же показаниях. Это может быть продемонстрировано с помощью соответствующих исследований биоэквивалентности, таких как фармакокинетические, фармакодинамические, клинические исследования или в исследованиях in vitro.

С точки зрения EMEA исследования по биоэквивалентности необходимы не только для того, чтобы продемонстрировать схожесть между дженериком и оригинальным препаратом по основным фармакокинетическим показателям, такие исследования предоставляют возможность переносить данные об эффективности и безопасности, полученные для оригинального препарата, на дженерик, при этом проведение специальных исследований по терапевтической эквивалентности не предполагается (исключение – биологические лекарственные препараты).

В соответствии с Федеральным законом Российской Федерации от 12 апреля 2010 г. N 61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств» при проведении процедуры экспертизы воспроизведенных лекарственных средств (к ним как раз и относятся дженерики) должна быть представлена информация, полученная при проведении клинических исследований лекарственных препаратов и опубликованная в специализированных печатных изданиях, а также документы, содержащие результаты исследования биоэквивалентности и (или) терапевтической эквивалентности. Если говорить об исследованиях терапевтической эквивалентности лекарственных препаратов, то под этим термином понимается вид клинического исследования лекарственных препаратов, проведение которого осуществляется для выявления одинаковых свойств лекарственных препаратов определенной лекарственной формы, а также наличия одинаковых показателей безопасности и эффективности лекарственных препаратов, одинаковых клинических эффектов при их применении.

Поскольку в клинических исследованиях всегда заложена опасность возникновения систематических ошибок (или предвзятости), то избежать их можно, следуя четким научным принципам. В наиболее полной мере таким принципам отвечают рандомизированные контролируемые клинические исследования. При проведении исследований по изучению не только фармакокинетической, но и терапевтической эквивалентности исследования с перекрестным дизайном по праву должны занимать лидирующее место. Опыт применения данного метода в истории развития фармакологии, статистики и создания новых препаратов насчитывает уже более 100 лет. Однако при проведении таких исследований возникает серьезная проблема – обеспечение адекватного периода отмены или «отмывания». Учитывая все положительные и отрицательные стороны перекрестного дизайна нельзя не согласиться со значимым доводом в его пользу: он является дизайном выбора, если речь идет о существенной вариабельности индивидуального терапевтического ответа на проводимое лечение.

При выборе перекрестного дизайна исследования при изучении терапевтической эквивалентности нужно четко знать и быть уверенным в том, что:

• заболевание имеет хронический характер и течет стабильно;

• эффект от назначенной терапии наступает быстро и имеет обратимый характер при прекращении лечения;

• период отмены терапии вполне достаточен по продолжительности, чтобы исключить эффект влияния первого курса лечения на второй курс.

«Перекрестный» дизайн исследования можно рассматривать как эффективный и надежный, если клинические условия относительно постоянны в течение всего срока исследования, т.е. заболевание имеет хронический и медленно прогрессирующий характер. Если воспроизвести исходные клинические показатели после периода отмены одного из изучаемых препаратов невозможно, если период отмены слишком продолжительный по времени, что является небезопасным для пациента и неэтичным со стороны исследователя, тогда следует использовать параллельный дизайн (например, при изучении терапевтической эквивалентности гиполипидемических препаратов). Хорошо известно, что при параллельном дизайне исследования очень трудно сформировать идентичные по всем клиническим характеристикам группы: такие группы могут не отличаться значимо по основным оцениваемым клиническим характеристикам, но некоторые различия всегда присутствуют и неизвестно, как это может отразиться на окончательных результатах, кроме того, невозможно учесть все сопутствующие заболевания, варианты индивидуальной переносимости и т.д.

Относительно низкие требования, предъявляемые к объему и качеству выборки, делают «перекрестный» дизайн исследования дизайном выбора при проведении исследований по терапевтической эквивалентности джененриков. «Перекрестный» дизайн протокола также незаменим при сравнительной оценке безопасности терапии, поскольку все испытуемые получают курс терапии как оригинальным препаратом, так и дженериком.

Комментарий к статье Н.П.Кутишенко.

Проф. С.Ю.Марцевич

Проблема дженериков продолжает беспокоить российскую медицинскую общественность. Одно из свидетельств тому – сразу несколько докладов и даже дебаты, посвященные данной проблеме, на прошедшем конгрессе ВНОК. Некоторых удивит, но эти же проблемы практически не обсуждаются на международных конгрессах и симпозиумах. Как вы думаете, почему? Наверное, в первую очередь потому, что многие проблемы, по поводу которых идет активная дискуссия у нас, там уже давно решены. В материале, представленном Н.П.Кутишенко, как раз и говорится об основных принципах, лежащих в основе современных научных представлений о дженериках. После ознакомления с ним, возможно, многие вопросы (например, нужно ли проводить клинические испытания дженериков и, если да, то как) просто отпадут.

CardioDrug