Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) являются одними из наиболее часто назначаемых препаратов в клинической практике. В 2004 г. после завершения рандомизированного клинического исследования (РКИ) APPROVe (Adenomatous Polyp Prevention on Vioxx), показавшего значительное увеличение риска сердечно-сосудистых событий при длительном приеме рофекоксиба, препарата был отозван с фармацевтического рынка. Это событие инициировало оценку безопасности сначала других ингибиторов циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2), а затем и традиционных неселективных НПВС. Однако результаты РКИ были не вполне определенными, а стандартные мета-анализы были не способны объединить данные многочисленных РКИ.
Учитывая важность проблемы для принятия клинического решения о назначении НПВС в том или ином случае, швейцарские ученые выполнили сетевой мета-анализ РКИ, позволяющий провести прямые и непрямые сравнения сердечно-сосудистой безопасности различных НПВС.
Методы и ход исследования.
Поиск источников проведен в библиографических базах данных, докладах конференций, данных регистров, на сайте the Food and Drug Administration, а также при контакте с авторами первичных публикаций РКИ и производителями НПВС (Pfizer, Merck, Novartis).
В мета-анализ включались РКИ, в которых сравнивались любые НПВС с другими НПВС, парацетамолом или плацебо, назначенных по любым показаниям. В каждой ветви сравнения должно было наблюдаться не менее 100 пациентов в год. Пациенты с активным раком из анализа исключались.
Первичным исходом анализа была частота фатального и нефатального инфаркта миокарда (ИМ). Вторичные исходы включали геморрагический и ишемический инсульт, смерть от сердечно-сосудистой причины, смерть от неизвестной причины, смерть от любой причины, составную конечную точку Antiplatelet Trialists’ Collaboration (нефатальный ИМ, нефатальный инсульт, смерть от сердечно-сосудистой причины).
Результаты.
Отобрано 31 РКИ. Участники испытаний разделялись в группы напроксена, ибупрофена, диклофенака, целекоксиба, эторикоксиба, рофекоксиба, лумиракоксиба (lumiracoxib) и плацебо. Наиболее часто изучался целекоксиб (15 РКИ и 5 сравнений с другими вмешательствами). Ибупрофен исследовался в 2 испытаниях (2 сравнения), эторикоксиб – в 3 РКИ (одно сравнение). Наибольшее число наблюдений собрали эторикоксиб и диклофенак (26 025 и 27 819 пациенто-лет соответственно), наименьшее – ибупрофен (4832 пациенто-лет).
Всего в анализ первичной конечной точки включено 116 429 больных со 117 218 пациенто-лет наблюдения. Методологическое качество РКИ в целом было признано высоким.
Частота ИМ прослежена в 29 РКИ (554 случая). Для трех препаратов (напроксена, диклофенака и эторикоксиба) риск ИМ не превышал такового у плацебо. Для других НПВС отношение риска (ОР) ИМ было выше запланированной статистической границы 1,3 в сравнении с плацебо: у ибупрофена – 1,61 (95% доверительный интервал 0,50–5,77), у целекоксиба – 1,35 (0,71–2,72), у рофекоксиба – 2,12 (1,26–3,56) и лумиракоксиба – 2,00 (0,71–6,21).
Частота инсульта оценена по данным 26 РКИ (377 случаев). Применение любых НПВС сопровождалось увеличением ОР инсульта выше 1,3. Так риск инсульта при использовании напроксена составил 1,76 (0,91–3,33), ибупрофена – 3,36 (1,00–11,60), диклофенака – 2,86 (1,09–8,36), эторикоксиба – 2,67 (0,82–8,72), лумирококсиба – 2,81 (1,05–7,48).
Анализ сердечно-сосудистой смертности проведен по данным 26 РКИ (312 случаев, 46% всех смертельных исходов). Все НПВС, за исключением напроксена, увеличивали риск смерти от сердечно-сосудистой причины: ибупрофен – 2,39 (0,69–8,64), диклофенак – 3,98 (1,48–12,70), целекоксиб – 2,07 (0,98–4,55), эторикоксиб – 4,07 (1,23–15,70), рофекоксиб – 1,58 (0,88–2,84), лумиракоксиб – 1,89 (0,64–7,09).
Общая смертность оценена по результатам 28 РКИ (676 случаев). ОР смерти выше 1,3 в сравнении с плацебо получен для ибупрофена (1,77; 0,73–4,30), диклофенака (2,31; 1,00–4,95), целекоксиба (1,50; 0,96–2,54), эторикоксиба (2,29; 0,94–5,71), рофекоксиба (1,56; 1,04–2,23) и лумиракоксиба (1,75; 0,78–4,17).
Композитный клинический исход Antiplatelet Trialists’ Collaboration (1091 событий) проанализирован по данным 30 РКИ. Все НПВС формально увеличивали риск. Рассчитанные ОР выше 1,3 в сравнении с плацебо получены для ибупрофена (2,26; 1,11–4,89), диклофенака (1,60; 0,85–2,99), целекоксиба (1,43; 0,94–2,16), эторикоксиба (1,53; 0,74–3,17), рофекоксиба (1,44; 1,00–1,99) и лумиракоксиба (2,04; 1,13–4,24).
Выводы.
Несмотря на сохраняющуюся неясность (очень широкие доверительные интервалы ОР), результаты сетевого мета-анализа РКИ продемонстрировали увеличенный риск сердечно-сосудистых осложнений при терапии любыми НПВС, независимо от селективности в отношении к ЦОГ-2. В целом, наиболее безопасным оказался напроксен.
Таким образом, заключают авторы публикации, поскольку безопасные фармакологические возможности для терапии хронической мышечно-скелетной боли ограничены, при назначении НПВС пациенты и врачи всегда должны принимать во внимание сердечно-сосудистый риск в каждом конкретном случае.