Взаимосвязь артериальной гипертензии (АГ) и сахарного диабета 2-го типа (СД2) давно установлена на основании результатов крупномасштабных эпидемиологических и популяционных исследований. Число больных, артериальной гипертензией в сочетании с сахарным диабетом 2-го типа в последние годы неуклонно возрастает, увеличивая риск развития как макро-, так и микрососудистых осложнений, что прогрессивно ухудшает их прогноз. Поэтому многосторонний подход к оценке спорных вопросов в тактике ведения больных артериальной гипертензией и сахарным диабетом 2-го типа и определение путей их решения на основании научно обоснованных аргументов и фактов является актуальной клинической задачей.

Ассоциация между артериальной гипертензией и сахарным диабетом 2-го типа описана для мужчин и женщин во всех возрастных группах. Эта взаимосвязь частично связана с избыточной массой тела и ожирением, которые преобладают при обоих состояниях. Распространенность артериальной гипертензии у пациентов, которые имели сахарный диабет 2-го типа в три раза больше, чем у пациентов без диабета. Это сочетание может быть обусловлено взаимодействием таких факторов, как инсулинорезистентность (ИР), длительная активация ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) и симпатической нервной системы. Взаимосвязь между повышенным содержанием висцеральной жировой ткани и нарушенными адаптивными изменениями в сердце и почках у пациентов с ИР была названа кардиоренальным метаболическим синдромом.
Роль инсулинорезистентности в патогенезе артериальной гипертензии и сахарного диабета 2-го типа

Инсулин является анаболическим гормоном, способствующим утилизации глюкозы в печени, мышцах и жировой ткани, а также ее сохранению в форме гликогена в печени и мышцах. Кроме того, инсулин подавляет образование глюкозы и липопротеинов очень низкой плотности в печени. При инсулинорезистентности отмечается ухудшение сигнального ответа на воздействие инсулина в скелетных мышцах, печени и жировой ткани. Возникновению инсулинорезистентности способствует генетическая предрасположенность, избыточный вес (особенно центральное ожирение) и отсутствие физической нагрузки. В свою очередь инсулинорезистентность, в отсутствие адекватного ответа бета-клеток, ведет к гипергликемии, повышенному образованию конечных продуктов гликирования, увеличению содержания свободных жирных кислот и нарушению со стороны липопротеинов.

Эти изменения вызывают повышенную экспрессию молекул адгезии и снижение биодоступности оксида азота (NO) в эндотелиальных клетках, а также увеличение воспаления, миграции и пролиферации гладкомышечных клеток. Высокие уровни свободных жирных кислот также оказывают отрицательное влияние, способствуя повышенному окислительному стрессу и снижению биодоступности NO в эндотелиальных клетках, что уменьшает эндотелийзависимую вазорелаксацию и способствует сосудистой жесткости.

Инсулинорезистентность также ассоциируется с увеличенной активацией РААС и симпатической нервной системы. Повышение уровней ангиотензина II и альдостерона, в свою очередь, способствует ухудшению системных метаболических эффектов инсулина, что ведет к развитию эндотелиальной дисфункции и нарушению функций миокарда. Эти два фактора, сниженная биодоступность NO и активация РААС, вызывают реабсорбцию натрия и ремоделирование сосудов, способствуя развитию артериальной гипертензии при сахарном диабете 2-го типа. Более того, накопление окисленных липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) в артериальной стенке снижает артериальную эластичность и повышает периферическое сосудистое сопротивление.

Продемонстрирована способность нефармакологических и фармакологических стратегий, направленных на улучшение секреции и метаболических сигналов инсулина, также уменьшать эндотелиальную дисфункцию и снижать уровень артериального давления (АД).
Целевые показатели в лечении больных артериальной гипертензией с сахарным диабетом 2-го типа

На основании результатов многочисленных исследований с целью максимального снижения риска сердечно-сосудистых осложнений у больных, которые имели сахарный диабет 2-го типа в рекомендациях Американской диабетоло-гической ассоциации и Американской ассоциации клинических эндокринологов были определены целевые уровни показателей, которые представляют основные факторы сердечно-сосудистого риска. Так, рекомендуется целевой уровень артериального давления менее 130/80 мм рт. ст., холестерина (ХС) ЛПНП - менее 100 мг/дл, ХС липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) - более 40 мг/дл, триглицеридов - менее 150 мг/дл.

Европейским обществом кардиологов и Европейской ассоциацией по изучению сахарного диабета были представлены рекомендации «Преддиабет, сахарный диабет и сердечно-сосудистые заболевания», в которых обозначались целевые уровни показателей, представляющих основные факторы сердечно-сосудистого риска. Целевым уровнем артериального давления для данной категории больных был принят уровень менее 130/80 мм рт. ст., а при наличии хронической почечной недостаточности или протеинурии (более 1 г белка за 24 часа) - менее 125/75 мм рт. ст. Для больных сахарным диабетом 2-го типа и сердечно-сосудистыми заболеваниями уровень общего ХС рекомендовалось поддерживать менее 4,5 ммоль/л, ХС ЛПНП - менее 1,8 ммоль/л, ХС ЛПВП у мужчин - более 1 ммоль/л, у женщин - более 1,2 ммоль/л, триглицеридов - менее 1,7 ммоль/л, отношение общего ХС к ХС ЛПВП - менее 3,0. Рекомендовался категорический отказ от курения. Относительно степени ожирения был выбран индекс массы тела на уровне менее 25 кг/м2 или снижение веса на 10% от исходной массы тела в год, окружность талии 80 см для европейских женщин и 94 см для европейских мужчин соответственно. Целевой уровень гликолизированного гемоглобина HbAlc рекомендовался менее 6,5%, глюкозы плазмы крови натощак - менее 6 ммоль/л, постпрандиального уровня глюкозы плазмы - менее 7,5 ммоль/л.
Эффективность антигипертензивных средств у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа

Одним из первых клинических исследований, предоставивших информацию об оптимальном пороге и целевом АД при назначении антигипертензивной терапии у больных, которые имели сахарный диабет 2-го типа, было исследование Pretereax and Diamicron MR Controlled Evaluation (ADVANCE), в котором было показано, что снижение диастолического АД (ДАД) с 77 до 74,8 мм рт. ст., систолического АД (САД) с 140,3 до 134,7 мм рт. ст. обеспечивает достоверное снижение риска общей смертности на 14 %, основных сосудистых осложнений - на 9 %, сердечно-сосудистых событий - на 14%, почечных осложнений - на 21 %. По результатам этого исследования было сделано заключение, что дополнительное снижение АД вместе с интенсивным контролем уровня глюкозы оказывают независимые положительные эффекты, а в случае комбинирования значительно снижают сердечно-сосудистую смертность и улучшают функцию почек.

В исследовании Ongoing Telmisartan Alone and in Combination With Ramipril Global Endpoint trial (ONTARGET) у пациентов с высоким сердечно-сосудистым риском риск инфаркта миокарда не был связан с уровнем САД и не изменялся под влиянием его изменений, в то время как риск развития инсульта прогрессивно повышался с увеличением уровня САД и снижался при его уменьшении. У пациентов с исходным САД менее 130 мм рт. ст. сердечно-сосудистая смертность увеличивалась по мере дальнейшего снижения САД. Следовательно, у пациентов с высоким риском развития сердечно-сосудистых событий польза от снижения САД ниже 130 мм рт. ст. определяется снижением развития инсульта, при этом частота развития инфаркта миокарда остается неизменной, а сердечно-сосудистая смертность не меняется или повышается.

Новые данные о значимости различных целевых уровней САД для больных, которые имели сахарный диабет 2-го типа и сердечно-сосудистые заболевания получены в клиническом исследовании Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Blood Pressure (ACCORD BP), в котором оценивалась гипотеза: сможет ли снижение САД менее 120 мм рт. ст. обеспечить большее снижение риска сердечно-сосудистых событий, чем снижение САД менее 140 мм рт. ст. у больных СД2 с высоким риском развития сердечно-сосудистых событий. Однако оценка сердечно-сосудистых событий показала отсутствие достоверных различий между группами по первичной конечной точке (нефатальный инфаркт, инсульт, сердечно-сосудистая смерть), а также по снижению риска общей и сердечно-сосудистой смертности, любым коронарным событиям и потребности в реваскуляризации, развитии хронической сердечной недостаточности (ХСН).

В группе интенсивного контроля АД наблюдалось снижение риска всех инсультов и нефатальных инсультов. В то же время снижение САД менее 120 мм рт. ст. сопровождалось достоверно более высокой частотой побочных явлений (гипотензивных реакций, брадикардии, гиперкалиемии, эпизодов снижения скорости клубочковой фильтрации, увеличения макроальбуминурий). Таким образом, при снижении САД до 120 мм рт. ст. и менее отсутствуют преимущества по снижению риска сердечно-сосудистых событий и даже наблюдается тенденция к его увеличению (за исключением инсультов).

В исследовании International Verapamil SR-Trandolapril (INVEST) показано, что интенсивный контроль АД ассоциируется с увеличением смертности в сравнении с обычной тактикой ведения больных, которые имели сахарный диабет 2-го типа и ишемическую болезнь сердца (ИБС). У пациентов с САД от 130-140 мм рт. ст. наблюдалось снижение частоты сердечно-сосудистых событий по сравнению с пациентами с САД более 140 мм. рт. ст. (12,6% против 19,8%). При уменьшении САД менее 130 мм рт. ст. не наблюдалось существенного снижения риска сердечнососудистых событий, а при длительном снижении увеличивался риск общей смертности. При этом уровень САД менее 115 мм рт. ст. связан с увеличением риска общей смертности даже при кратковременном его снижении.

Несмотря на то что в представленных исследованиях получены новые данные о значимости различных уровней АД, вопрос о пересмотре рекомендаций в плане изменения целевых уровней АД у больных, которые имели сахарный диабет 2-го типа остается открытым.

Все современные руководства рекомендуют целевой уровень АД у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа менее 130/80 мм рт. ст. Исследования ACCORD и ONTARGET не выявили никакой пользы для сердечно-сосудистых конечных точек от снижения АД менее 130/80 мм рт. ст. за исключением снижения развития инсульта. В исследовании INVEST снижение САД менее 130 мм рт. ст. также не со-провождалось улучшением сердечно-сосудистых исходов по сравнению с САД менее 139 мм рт. ст. Анализ этих исследований показывает, что польза от снижения уровня АД для уменьшения сердечно-сосудистого риска теряется при уменьшении САД менее 130 мм рт. ст. Кроме того, наблюдается увеличение сердечно-сосудистых событий при САД менее 120 мм рт. ст., так назваемый эффект J-кривой. Более того, этот эффект присутствовал в исследованиях INVEST и ONTARGET при снижении САД менее 130 мм рт. ст. у пациентов старше 50 лет с длительной АГ и ИБС.

Современные данные предполагают, что целевые значения АД 130/80 мм рт. ст. у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа являются обоснованными и достижимыми в клинической практике. Эти уровни АД способствуют снижению развития инсульта, серьезного и частого осложнения у больных с сахарным диабетом 2-го типа. Однако необходимо быть осторожным при лечении старших пациентов с наличием ИБС. В этой группе уменьшение уровня САД до 120 мм рт. ст может вызвать повышение смертности. Таким образом, целевые уровни АД должны быть индивидуализированы у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа.

Для контроля уровня АД у больных СД2 в качестве препаратов первой линии рекомендуется применение ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) и антагонистов рецепторов ангиотензина II (АРА), для которых показана способность снижать как макро-, так и микрососудистые осложнения. Кроме того, применение ИАПФ в дополнение к другой лекарственной терапии снижает риск сердечно-сосудистых событий у больных сахарным диабетом 2-го типа и стабильной ИБС.

Ранее проведенные исследования предполагали, что тиазидовые диуретики уменьшают чувствительность к инсулину. Например, в исследовании Study of Trandolapril/Verapamil and IR (STAR) изучалась гипотеза, что фиксированная комбинация трандолаприла и верапамила превосходит комбинацию лозартана и гидрохлортиазида по влиянию на толерантность к глюкозе у гипертензивных пациентов с нарушением толерантности к глюкозе. Показано, что у пациентов с нарушенной толерантностью к глюкозе, нормальной функцией почек и АГ применение фиксированной комбинации трандолаприла и верапамила снижало риск новых случаев диабета по сравнению с применением терапии лозартаном и гидрохлортиазидом. Это указывает на неблагоприятный эффект диуретиков на секрецию инсулина и/или чувствительность к нему. Более того, полученные данные согласуются с наблюдениями, что блокаторы РААС улучшают секрецию и чувствительность инсулина и/или инсулинорезистентность и могут частично предупреждать некоторые негативные метаболические эффекты тиазидных диуретиков.

Согласно современным рекомендациям, если на фоне применения ИАПФ или АРА уровень АД остается более 150/90 мм рт. ст., должен быть добавлен второй препарат, преимущественно тиазидный диуретик вследствие своих кардиопротекторных свойств. Однако недавние результаты исследования Avoiding Cardiovascular Events In Combination Therapy in Patients Living With Systolic Hypertension (ACCOMPLISH) свидетельствуют в пользу того, что антагонисты кальция, особенно амлодипин, могут также снижать сердечно-сосудистые события. В этом исследовании сравнивалось лечение комбинацией ИАПФ плюс амлодипин с терапией ИАПФ плюс гидрохлортиазид у пациентов с артериальной гипертензией очень высокого риска, половина из которых имели сахарный диабет 2-го типа. В результате показано, что комбинация с амлодипином была более эффективной, чем комбинация с гидрохлортиазидом в уменьшении фатальных и нефатальных сердечно-сосудистых событий.

Следовательно, антагонисты кальция рассматриваются как более предпочтительные препараты по сравнению с диуретиками и бета-блокаторами вследствие своего нейтрального влияния на уровень глюкозы и чувствительность к инсулину.

При назначении бета-адреноблокаторов преимущество должно отдаваться карведилолу в связи с его благоприятным влиянием на углеводный и липидный обмен. Продемонстрированы преимущества ряда препаратов (атенолол, бисопролол, карведилол) у больных, которые имели сахарный диабет 2-го типа при наличии ИБС и ХСН после перенесенного инфаркта миокарда.
Применение гиполипидемической и сахароснижающей терапии у больных аг в сочетании с сахарным диабетом 2-го типа

Важное значение в снижении сердечно-сосудистых событий и смерти у больных, которые имели сахарный диабет 2-го типа и сердечно-сосудистые заболевания имеют статины, начало терапии которыми не зависит от исходного уровня ХС ЛПНП, а целевой уровень при их назначении - менее 1,8-2,0 ммоль/л. Для коррекции гипертриглицеридемии рекомендуется увеличить дозу статинов или комбинировать их с фибратами или пролонгированными формами никотиновой кислоты.

В последнее время получены данные о способности фенофибрата снижать риск как макро-, так и микрососудистых осложнений у больных, которые имели сахарный диабет 2-го типа, особенно при профилактике прогрессирования ретинопатии. Преимущества фенофибрата оказались более выраженными у больных сахарным диабетом 2-го типа со смешанной дислипидемией при увеличении уровня триглицеридов и низком уровне ХС ЛПВП.

Для снижения сердечно-сосудистого риска из антиагрегантных препаратов у больных, которые имели сахарный диабет 2-го типа следует назначать ацетилсалициловую кислоту в дозе 75-162 мг в сутки как для вторичной, так и для первичной профилактики сердечно-сосудистых осложнений, а при ее непереносимости применяется клопидогрел в дозе 75 мг в сутки или их комбинация после перенесенных ишемических событий.

В настоящее время изучается целесообразность двукратного приема ацетилсалициловой кислоты в день над однократным у больных, которые имели сахарный диабет 2-го типа высокого риска. Полученные данные свидетельствуют о преимуществе назначения ацетилсалициловой кислоты в дозе 100 мг два раза в сутки в снижении персистирующей клеточной реактивности в сравнении с однократным приемом препарата в дозе 100 мг в сутки.

Высокая частота сердечно-сосудистых событий у больных, которые имели сахарный диабет 2-го типа с сопутствующими сердечно-сосудистыми заболеваниями, несмотря на использование антитромботических препаратов, может быть связана с более выраженной тромбоцитарной реактивностью у данных больных, что обусловливает поиск новых антитромбоцитарных средств.

Мета-анализ исследований ACCORD, ADVANCE, VADT и UKPDS показал, что интенсивный гликемический контроль у больных сахарным диабетом 2-го типа не сопровождается увеличением риска сердечнососудистых событий и обеспечивает достоверное снижение риска развития инфаркта миокарда. Наиболее значимым фактором риска общей смертности и сердечно-сосудистых событий у больных, которые имели сахарный диабет 2-го типа было признано развитие гипогликемии, а не степень достижения показателей гликемического контроля.

Выявлено различное воздействие на сердечно-сосудистый риск у больных, которые имели сахарный диабет 2-го типа разных пероральных сахароснижающих препаратов. Более предпочтительным препаратом для лечения больных, которые имели сахарный диабет 2-го типа в сочетании с сердечно-сосудистыми заболеваниями является метформин, достоверно снижающий риск инфаркта миокарда. Особое внимание в последнее время уделяется возможности применения метформина у больных СД2 с различными проявлениями атеротромбоза. Получены данные о снижении смертности среди больных, которые имели сахарный диабет 2-го типа и атеротромбозом в анамнезе под влиянием метформина, который может рассматриваться как средство вторичной профилактики.

Остается противоречивой ситуация с влиянием различных препаратов сульфанилмочевины на риск развития сердечно-сосудистых событий у больных, которые имели сахарный диабет 2-го типа. Для больных, которые имели сахарный диабет 2-го типа высокого сердечно-сосудистого риска более предпочтительным препаратом из этой группы является глимепирид, а при развитии ИМ только гликлазид и метфор-мин могут быть препаратами выбора.
Проблема приверженности клечению больных артериальной гипертезнией и сахарным диабетом 2-го типа

В настоящее время серьезной проблемой в снижении частоты сердечно-сосудистых событий и смерти у больных, которые имели сахарный диабет 2-го типа является низкая приверженность к рекомендациям и неадекватный контроль целевых показателей. Необходимость коррекции АД, а также показателей липидного и углеводного обмена рассматривается как основное направление снижения сердечно-сосудистого риска для больных, которые имели сахарный диабет 2-го типа.

По данным ряда исследований, приверженность к сахароснижающим препаратам среди больных, которые имели сахарный диабет 2-го типа составляет от 67 до 85%, а к антигипертензивным средствам - от 30 до 90%. Проблемой является обеспечение длительного приема статинов.

Успешное выполнение рекомендаций по снижению сердечно-сосудистого риска зависит от врачей, обеспечивающих оценку соответствующих факторов риска, воздействие на них и образование пациентов. Однако, несмотря на то что большинство врачей, оказывающих первичную помощь, поддерживают концепцию превентивного сердечно-сосудистого воздействия, применение доказанных знаний в клинической практике неудовлетворительное.

При правильно назначенном лечении пациенты не всегда выполняют предписанные назначения. Много пациентов делают непредумышленные ошибки в приеме медикаментов вследствие забывчивости; однако намеренное невыполнение рекомендацией является значительной проблемой, особенно среди тех, кто требует долгосрочного лечения. Причинами намеренного невыполнения предписаний врачей являются сложность режима приема препаратов, число медикаментов (особенно среди пожилых пациентов), озабоченность потенциальными побочными эффектами и субъективно оцениваемое отсутствие эффективности (при отсутствии физических доказательств лечебного эффекта). Кроме того, другие факторы, такие как отсутствие у пациента понимания природы и тяжести своего заболевания и неправильное понимание инструкции врача, также играют роль.

Проблема в дальнейшем осложняется недооценкой врачом отсутствия приверженности у пациента. При инициировании лечения у пациента или мониторировании эффективности терапии врачи должны всегда обращать внимание на плохую приверженность пациента и попытаться ее улучшить. Последнее может быть достигнуто путем вовлечения пациентов в диалог и обсуждение вопросов необходимости лечения, особенно их специфического режима и путем адаптации режима к индивидуальным особенностям пациента и его образа жизни.

Таким образом, в последние годы наблюдается увеличение распространенности сочетания артериальной гипертензии с сахарным диабетом 2-го типа, характеризующееся неблагоприятным прогнозом в плане развития макро- и микрососудистых осложнений, общей и сердечно-сосудистой смертности. В тактике ведения пациентов артериальной гипертензией и сахарным диабетом 2-го типа основным требованием является индивидуализированный подход как в отношении выбора антигипертензивных препаратов, так и выбора гиполипидемических и сахароснижающих средств, при обязательном использовании немедикаментозных вмешательств, что может быть достигнуто только при высокой активности и врача, и самого больного.